Spaghetti Bros. è incentrato sulle gesta dei 5 fratelli Ferro, estremamente diversi nel carattere e nelle inclinazioni, alcuni legati alle proprie origini italiane altri interamente coinvolti dalla nuova America, tutti piuttosto capaci nella propria attività, non sempre legale. Col passare degli episodi si delineano nettamente i rapporti tra i diversi fratelli-sorelle, i legami ed i contrasti, le origini di rancori o pregiudizi, si scava nel passato e si impara a conoscere i diversi personaggi. Come è naturale le vite dei cinque fratelli si incroceranno spesso, in maniera volontaria o casuale. Non è presente un protagonista assoluto nella serie in quanto di volta in volta, e per una sequenza di episodi, tenderanno a prevalere l'uno o l'altro fratello o sorella. Il fumetto si destreggia nei vari episodi nella ricostruzione dei ruggenti anni '20, soffermandosi su aspetti differenti in relazione al protagonista dell'episodio, trattando di gangster, prostituzione, proibizionismo, se il protagonista è Amerigo o della magia del cinema muto (e della successiva introduzione del sonoro) se la protagonista è Caterina e così via. Non mancano quindi riferimenti precisi a quegli anni, sia culturali che storici (come la famigerata crisi del '29).